DESAIN DAN PENGAWASAN UJI COBA

Uji coba RECOVERY adalah uji coba platform yang diprakarsai oleh peneliti untuk mengevaluasi efek pengobatan potensial pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19. Uji coba dilakukan di 176 rumah sakit di Inggris Raya. (Detail disediakan di Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.) Para peneliti dibantu oleh National Institute for Health Research Clinical Research Network, dan uji coba dikoordinasikan oleh Nuffield Department of Population Health di University of Oxford, uji coba sponsor. Meskipun pasien tidak lagi terdaftar dalam kelompok hydroxychloroquine, deksametason, dan lopinavir-ritonavir, uji coba terus mempelajari efek azitromisin, tocilizumab, plasma penyembuhan, dan REGN-COV2 (kombinasi dua antibodi monoklonal yang diarahkan terhadap SARS- CoV-2 lonjakan protein). Perawatan lain mungkin dipelajari di masa depan. Hydroxychloroquine yang digunakan dalam fase percobaan ini dipasok oleh UK National Health Service (NHS).

Pasien yang dirawat di rumah sakit memenuhi syarat untuk uji coba jika mereka memiliki infeksi SARS-CoV-2 yang dicurigai secara klinis atau dikonfirmasi laboratorium dan tidak ada riwayat medis yang mungkin, menurut pendapat dokter yang hadir, menempatkan pasien pada risiko yang substansial jika mereka berpartisipasi dalam percobaan. Awalnya, rekrutmen dibatasi untuk pasien yang berusia minimal 18 tahun, tetapi batas usia tersebut telah dihapus mulai 9 Mei 2020.

Persetujuan tertulis diperoleh dari semua pasien atau dari perwakilan hukum jika mereka terlalu tidak sehat atau tidak dapat memberikan persetujuan. Uji coba tersebut dilakukan sesuai dengan pedoman Praktik Klinis yang Baik dari Konferensi Internasional tentang Harmonisasi dan telah disetujui oleh Badan Pengatur Produk Obat dan Kesehatan Inggris (MHRA) dan Komite Etika Penelitian Cambridge Timur. The protokol dengan rencana analisis statistik yang tersedia di NEJM.org, dengan informasi tambahan dalam Lampiran Tambahan dan di situs sidang di www.recoverytrial.net. terbuka di tab baru.

Versi awal naskah dirancang oleh penulis pertama dan terakhir, dikembangkan oleh komite penulis, dan disetujui oleh semua anggota komite pengarah sidang. Pemberi dana tidak memiliki peran dalam analisis data, dalam persiapan atau persetujuan naskah, atau dalam keputusan untuk menyerahkan naskah untuk diterbitkan. Anggota pertama dan terakhir dari komite penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan untuk kebenaran uji coba protokol dan rencana analisis statistik.

PENGACAKAN DAN PERAWATAN

Kami mengumpulkan data dasar menggunakan formulir laporan kasus berbasis web yang mencakup data demografis, tingkat dukungan pernafasan, penyakit utama yang muncul bersamaan, kesesuaian pengobatan percobaan untuk pasien tertentu, dan ketersediaan pengobatan di lokasi percobaan. Menggunakan metode pengacakan tak terstratifikasi berbasis web dengan penyembunyian kelompok percobaan, kami menugaskan pasien untuk menerima baik standar perawatan biasa atau standar perawatan biasa ditambah hydroxychloroquine atau salah satu perawatan lain yang tersedia yang sedang dievaluasi. Jumlah pasien yang ditugaskan untuk menerima perawatan biasa adalah dua kali jumlah yang ditugaskan untuk salah satu perawatan aktif yang pasien memenuhi syarat (misalnya, rasio 2: 1 mendukung perawatan biasa jika pasien memenuhi syarat untuk hanya satu perawatan kelompok perlakuan aktif, 2: 1:

Untuk beberapa pasien, hydroxychloroquine tidak tersedia di rumah sakit pada saat pendaftaran atau dianggap oleh dokter pelaksana sebagai indikasi pasti atau kontraindikasi pasti. Pasien dengan interval QT terkoreksi berkepanjangan pada elektrokardiografi tidak memenuhi syarat untuk menerima hydroxychloroquine. (Pemberian bersamaan dengan obat-obatan yang memperpanjang interval QT bukanlah kontraindikasi absolut, tetapi dokter yang hadir disarankan untuk memeriksa interval QT dengan melakukan elektrokardiografi.) Pasien-pasien ini dikeluarkan dari entri dalam perbandingan acak antara hydroxychloroquine dan perawatan biasa.

Pada kelompok hydroxychloroquine, pasien menerima hydroxychloroquine sulfate (dalam bentuk tablet 200 mg yang mengandung setara 155 mg basa) dalam dosis pemuatan empat tablet (dosis total, 800 mg) pada awal dan pada 6 jam, yang mana diikuti dengan dua tablet (dosis total, 400 mg) dimulai pada 12 jam setelah dosis awal dan kemudian setiap 12 jam selama 9 hari berikutnya atau sampai keluar, mana saja yang terjadi lebih awal (lihat Lampiran Tambahan ). ¹⁵ Perawatan yang diberikan ditentukan oleh dokter yang merawat. Para pasien dan anggota staf uji coba lokal mengetahui kelompok uji coba yang ditugaskan.

PROSEDUR

A single online follow-up form was to be completed by the local trial staff members when each trial patient was discharged, at 28 days after randomization, or at the time of death, whichever occurred first. Information was recorded regarding the adherence to the assigned treatment, receipt of other treatments for Covid-19, duration of admission, receipt of respiratory support (with duration and type), receipt of renal dialysis or hemofiltration, and vital status (including cause of death). Starting on May 12, 2020, extra information was recorded on the occurrence of new major cardiac arrhythmia. In addition, we obtained routine health care and registry data that included information on vital status (with date and cause of death) and discharge from the hospital.

OUTCOME MEASURES

Hasil utama adalah semua penyebab kematian dalam 28 hari setelah pengacakan; analisis lebih lanjut ditentukan pada 6 bulan. Hasil sekunder adalah waktu sampai keluar dari rumah sakit dan gabungan dari inisiasi ventilasi mekanis invasif termasuk oksigenasi membran ekstrakorporeal atau kematian di antara pasien yang tidak menerima ventilasi mekanis invasif pada saat pengacakan. Keputusan untuk memulai ventilasi mekanis invasif dibuat oleh dokter yang hadir, yang diinformasikan oleh bimbingan dari NHS Inggris dan National Institute for Health and Care Excellence. Hasil klinis tambahan termasuk kematian penyebab spesifik (yang dicatat pada semua pasien) dan aritmia jantung mayor (yang dicatat dalam subkelompok pasien).

ANALISIS STATISTIK

Untuk hasil utama dari mortalitas 28 hari, kami menggunakan statistik log-rank yang diamati-minus-ekspektasi dan variansinya untuk menguji hipotesis nol dari kurva kelangsungan hidup yang sama dan untuk menghitung estimasi satu langkah dari rasio tingkat kematian rata-rata di perbandingan antara kelompok hydroxychloroquine dan kelompok perawatan biasa. Kurva kelangsungan hidup Kaplan-Meier dibangun untuk menunjukkan kematian kumulatif selama periode 28 hari. Metode yang sama digunakan untuk menganalisis waktu sampai keluar rumah sakit, dengan penyensoran data pada hari ke 29 untuk pasien yang meninggal di rumah sakit. Kami menggunakan perkiraan Kaplan-Meier untuk menghitung waktu median sampai keluar dari rumah sakit. Untuk hasil sekunder komposit yang ditentukan sebelumnya dari ventilasi mekanis invasif atau kematian dalam 28 hari (di antara pasien yang belum menerima ventilasi mekanis invasif secara acak), tanggal yang tepat untuk memulai ventilasi mekanis invasif tidak tersedia, sehingga rasio risikonya diperkirakan sebagai gantinya. Perkiraan perbedaan antara kelompok dalam risiko absolut juga dihitung.

Semua analisis dilakukan sesuai dengan prinsip niat untuk mengobati. Analisis yang telah ditentukan sebelumnya dari hasil utama dilakukan dalam enam subkelompok, seperti yang didefinisikan oleh karakteristik pada pengacakan: usia, jenis kelamin, ras, tingkat dukungan pernapasan, hari sejak onset gejala, dan prediksi risiko kematian 28 hari. (Detail disediakan di Lampiran Tambahan .)

Perkiraan tingkat dan rasio risiko ditampilkan dengan interval kepercayaan 95% tanpa penyesuaian untuk beberapa pengujian. Nilai P untuk penilaian hasil utama adalah dua sisi. Basis data lengkap disimpan oleh tim uji coba, yang mengumpulkan data dari situs uji coba dan melakukan analisis, di Departemen Kesehatan Populasi Nuffield di Universitas Oxford.

Komite pemantau data independen diminta untuk meninjau analisis data uji coba yang tidak buta dan informasi lain yang dianggap relevan dengan interval sekitar 2 minggu. Komite kemudian ditugaskan untuk menentukan apakah perbandingan acak dalam uji coba memberikan bukti sehubungan dengan kematian yang cukup kuat (dengan kisaran ketidakpastian di sekitar hasil yang cukup sempit) untuk mempengaruhi strategi pengobatan nasional dan global. Dalam keadaan seperti itu, panitia akan menginformasikan kepada anggota panitia pengarah, yang akan membuat hasilnya tersedia untuk umum dan mengubah persidangan sesuai dengan itu. Kecuali itu terjadi, panitia pengarah, penyidik,

Pada tanggal 4 Juni 2020, sebagai tanggapan atas permintaan dari MHRA, komite pemantau data independen melakukan peninjauan data dan merekomendasikan agar kepala penyidik ​​meninjau data tidak buta untuk kelompok hidroksikloroquine. Kepala peneliti dan anggota komite pengarah menyimpulkan bahwa data tersebut tidak menunjukkan efek menguntungkan dari hydroxychloroquine pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19. Oleh karena itu, pendaftaran pasien dalam kelompok hydroxychloroquine ditutup pada tanggal 5 Juni 2020, dan hasil awal untuk hasil primer diumumkan. Para peneliti disarankan bahwa setiap pasien yang menerima hydroxychloroquine sebagai bagian dari percobaan harus menghentikan pengobatan.

PASIEN

Gambar 1.Pendaftaran dan Hasil dalam Percobaan PEMULIHAN.

Dari 25 Maret hingga 5 Juni 2020, total 11.197 pasien menjalani pengacakan; dari pasien ini, 7513 (67%) memenuhi syarat untuk menerima hydroxychloroquine (yaitu, pasien tidak memiliki indikasi atau kontraindikasi yang diketahui untuk hydroxychloroquine, dan obat tersebut tersedia di rumah sakit pada saat itu) ( Gambar 1 ). Dari pasien yang memenuhi syarat, 1561 ditugaskan untuk menerima hydroxychloroquine dan 3155 ditugaskan untuk menerima perawatan biasa; sisa pasien secara acak ditempatkan ke salah satu kelompok pengobatan lain.

Tabel 1.Karakteristik Pasien di Baseline.

Usia rata-rata (± SD) pasien dalam percobaan ini adalah 65,4 ± 15,3 tahun ( Tabel 1 dan Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan ). Sebanyak 38% pasien adalah perempuan; 18% berkulit hitam atau Asia atau memiliki latar belakang etnis minoritas. Tidak ada anak yang terdaftar. Riwayat diabetes ditemukan pada 27% pasien, penyakit jantung pada 26%, dan penyakit paru-paru kronis pada 22%, dengan 57% memiliki setidaknya satu penyakit utama yang muncul bersamaan. Dalam analisis ini, 90% pasien memiliki infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi di laboratorium, dengan hasil tidak diketahui kurang dari 1%. Secara acak, 17% menerima ventilasi mekanis invasif termasuk oksigenasi membran ekstrakorporeal, 60% menerima oksigen saja (dengan atau tanpa ventilasi noninvasif), dan 24% tidak menerima keduanya.

Sebanyak 1430 pasien dalam kelompok hydroxychloroquine (92%) menerima setidaknya satu dosis (Tabel S2). Durasi median pengobatan adalah 6 hari (kisaran interkuartil, 3 sampai 10 hari). Selain itu, 12 pasien (0,4%) dalam kelompok perawatan biasa menerima hydroxychloroquine. Frekuensi penggunaan azitromisin atau obat makrolida lainnya selama masa tindak lanjut serupa pada kelompok hydroxychloroquine dan kelompok perawatan biasa (18,6% vs 20,3%), seperti penggunaan deksametason (9,1% vs 9,2%). ). Remdesivir diberikan kepada kurang dari 0,1% pasien di setiap kelompok.

PENGELUARAN UTAMA

Gambar 2.Kematian pada 28 Hari.Gambar 3.Kematian pada 28 Hari, Menurut Subkelompok.

Kematian pada 28 hari terjadi pada 421 dari 1561 pasien (27,0%) pada kelompok hydroxychloroquine dan pada 790 dari 3155 pasien (25,0%) pada kelompok perawatan biasa (rasio tingkat, 1,09; interval kepercayaan 95% [CI], 0,97 sampai 1,23; P = 0,15) ( Gambar 2 ). Hasil serupa terlihat di semua enam subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya ( Gambar 3 ). Dalam analisis eksplorasi post hoc yang dibatasi pada 4266 pasien (90,5%) dengan hasil tes SARS-CoV-2 positif, hasilnya serupa dengan hasil keseluruhan (rasio tingkat, 1,09; 95% CI, 0,96 hingga 1,23) .

HASIL SEKUNDER

Meja 2.Hasil Primer dan Sekunder.

Pasien dalam kelompok hydroxychloroquine memiliki durasi rawat inap yang lebih lama dibandingkan pada kelompok perawatan biasa (median, 16 hari vs 13 hari) dan kemungkinan lebih rendah untuk keluar hidup dalam 28 hari (59,6% vs 62,9%; rasio tingkat, 0,90; 95% CI, 0,83 hingga 0,98) ( Tabel 2 ). Di antara pasien yang tidak menjalani ventilasi mekanis invasif pada awal, jumlah pasien yang mengalami perkembangan ke hasil sekunder komposit yang ditentukan sebelumnya dari ventilasi mekanis invasif atau kematian lebih tinggi di antara mereka yang berada dalam kelompok hidroksikloroquine daripada di antara mereka dalam kelompok perawatan biasa ( rasio risiko, 1,14; 95% CI, 1,03 hingga 1,27).

HASIL LAIN YANG DITENTUKAN SEBELUMNYA

Tidak ada perbedaan antara kelompok hydroxychloroquine dan kelompok perawatan biasa dalam kematian 28 hari yang dianggap berasal dari Covid-19 (24,0% vs 23,5%). Namun, pasien dalam kelompok hydroxychloroquine memiliki risiko kematian yang lebih besar dari penyebab jantung (rata-rata [± SE] berlebih, 0,4 ± 0,2 poin persentase) dan dari infeksi non-SARS-CoV-2 (kelebihan rata-rata, 0,4 ± 0,2 poin persentase) (Tabel S3). Data mengenai kejadian aritmia jantung mayor baru dikumpulkan untuk 735 dari 1561 pasien (47,1%) pada kelompok hidroksikloroquin dan 1421 dari 3155 pasien (45,0%) pada kelompok perawatan biasa, setelah pengumpulan informasi ini ditambahkan ke bentuk-up pada 12 Mei 2020. Di antara pasien ini, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok hydroxychloroquine dan kelompok perawatan biasa dalam frekuensi takikardia supraventrikular (7,6% vs 6. 0%), takikardia ventrikel atau fibrilasi (0,7% vs. 0,4%), atau blok atrioventrikular yang membutuhkan intervensi (0,1% vs. 0,1%) (Tabel S4). Ada satu laporan dari reaksi merugikan yang serius yang dianggap oleh para peneliti terkait dengan hydroxychloroquine: kasus torsades de pointes, dimana pasien sembuh tanpa menjalani intervensi. Di antara pasien yang tidak menerima dialisis ginjal atau hemofiltrasi secara acak, persentase yang menerima pengobatan tersebut selama masa tindak lanjut adalah sama pada kelompok hydroxychloroquine dan kelompok perawatan biasa (7,9% vs. 7,9%) (Tabel S5). Ada satu laporan tentang reaksi merugikan yang serius yang dianggap oleh peneliti terkait dengan hydroxychloroquine: kasus torsades de pointes, dimana pasien sembuh tanpa menjalani intervensi. Di antara pasien yang tidak menerima dialisis ginjal atau hemofiltrasi secara acak, persentase yang menerima pengobatan tersebut selama periode tindak lanjut adalah sama pada kelompok hydroxychloroquine dan kelompok perawatan biasa (7,9% vs. 7,9%) (Tabel S5). Ada satu laporan dari reaksi merugikan yang serius yang dianggap oleh para peneliti terkait dengan hydroxychloroquine: kasus torsades de pointes, dimana pasien sembuh tanpa menjalani intervensi. Di antara pasien yang tidak menerima dialisis ginjal atau hemofiltrasi secara acak, persentase yang menerima pengobatan tersebut selama periode tindak lanjut adalah sama pada kelompok hydroxychloroquine dan kelompok perawatan biasa (7,9% vs. 7,9%) (Tabel S5).

Dalam analisis uji coba RECOVERY ini, kami menentukan bahwa hydroxychloroquine bukanlah pengobatan yang efektif untuk pasien yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19. Batas bawah dari batas kepercayaan untuk hasil utama mengesampingkan kemungkinan yang masuk akal dari manfaat kematian yang berarti. Hasilnya konsisten di seluruh subkelompok menurut usia, jenis kelamin, ras, waktu sejak onset penyakit, tingkat dukungan pernapasan, dan risiko yang diprediksi pada awal. Selain itu, hasil menunjukkan bahwa pasien yang menerima hydroxychloroquine memiliki durasi rawat inap yang lebih lama dan, di antara mereka yang tidak menjalani ventilasi mekanis pada awal, berisiko lebih tinggi mengalami ventilasi mekanis invasif atau kematian dibandingkan mereka yang menerima perawatan biasa.

Uji coba RECOVERY adalah uji coba platform besar, pragmatis, acak, dan terkontrol yang dirancang untuk menilai efek pengobatan potensial untuk Covid-19 pada kematian 28 hari. Sekitar 15% dari pasien yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19 di Inggris selama masa percobaan terdaftar, dan persentase pasien dalam kelompok perawatan biasa yang meninggal konsisten dengan tingkat kematian kasus rawat inap di antara pasien yang dirawat di rumah sakit di Inggris Raya dan tempat lain. ^7,30,31 Hanya data penting yang dikumpulkan di lokasi rumah sakit, dengan informasi tambahan (termasuk kematian jangka panjang) dipastikan melalui hubungan dengan sumber data rutin. Kami tidak mengumpulkan informasi tentang pengukuran fisiologis, elektrokardiografi, laboratorium, atau virologi.

Hydroxychloroquine telah diusulkan sebagai pengobatan untuk Covid-19 sebagian besar berdasarkan aktivitas antivirus SARS-CoV-2 in vitro dan pada data dari studi observasi yang melaporkan pengurangan viral load yang efektif. Namun, obat 4-aminoquinoline adalah agen antivirus yang relatif lemah. ¹⁵ Demonstrasi kemanjuran terapeutik hydroxychloroquine pada Covid-19 yang parah akan membutuhkan pencapaian yang cepat dari tingkat mujarab obat gratis dalam darah dan epitel pernapasan. ³² Jadi, untuk memberikan peluang terbesar dalam memberikan manfaat dalam Covid-19 yang mengancam jiwa, rejimen dosis dalam uji coba kami dirancang untuk menghasilkan pencapaian dan pemeliharaan tingkat plasma setinggi mungkin dengan cepat. ¹⁵Tingkat ini diperkirakan berada di ujung atas yang diamati selama pengobatan rheumatoid arthritis dengan hydroxychloroquine. ³³ Jadwal pemberian dosis kami didasarkan pada pemodelan farmakokinetik hydroxychloroquine yang mereferensikan konsentrasi efektif SARS-CoV-2 50% sebesar 0,72 μM, yang diskalakan ke level darah utuh dan pada asumsi bahwa level sitosol di epitel pernapasan berada dalam kesetimbangan dinamis dengan tingkat darah. ^8,15,34

Perhatian utama dengan rejimen 4-aminoquinoline dosis tinggi jangka pendek adalah toksisitas kardiovaskular. Hydroxychloroquine menyebabkan pemanjangan yang dapat diprediksi dari interval QT yang dikoreksi pada elektrokardiografi, yang diperburuk oleh pemberian bersama dengan azitromisin, seperti yang banyak diresepkan dalam pengobatan Covid-19. ^16-18Meskipun torsades de pointes telah dijelaskan, toksisitas kardiovaskular yang serius jarang dilaporkan, meskipun prevalensi penyakit kardiovaskular yang tinggi pada pasien yang dirawat di rumah sakit, kejadian umum miokarditis pada Covid-19, dan penggunaan ekstensif hidroksikloroquin dan azitromisin secara bersamaan. Pengecualiannya adalah penelitian di Brasil yang dihentikan lebih awal karena kardiotoksisitas. Namun, dalam penelitian itu, klorokuin diberikan dengan dosis dasar 600 mg dua kali sehari selama 10 hari, dosis total yang lebih tinggi daripada yang digunakan dalam uji coba lain, termasuk uji coba RECOVERY. ^35,36Pemodelan farmakokinetik dalam kombinasi dengan informasi mengenai tingkat darah dan kematian dari serangkaian kasus yang melibatkan 302 pasien dengan overdosis klorokuin memprediksi bahwa rejimen klorokuin yang setara dengan rejimen hidroksikloroquin yang digunakan dalam uji coba kami harus memiliki profil keamanan yang dapat diterima. ³⁶ Ada kelebihan absolut kecil dari kematian jantung sebesar 0,4 poin persentase pada kelompok hydroxychloroquine berdasarkan kejadian yang sangat sedikit, tetapi kami tidak mengamati kematian berlebih dalam 2 hari pertama pengobatan dengan hydroxychloroquine, waktu ketika efek awal dosis Toksisitas -dependen mungkin diharapkan. Lebih lanjut, data yang disajikan di sini tidak menunjukkan adanya kelebihan takikardia ventrikel atau fibrilasi ventrikel pada kelompok hidroksikloroquin.

Temuan ini menunjukkan bahwa hydroxychloroquine bukanlah pengobatan yang efektif untuk pasien Covid-19 yang dirawat di rumah sakit tetapi tidak membahas penggunaannya sebagai profilaksis atau pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 yang tidak terlalu parah yang dikelola di komunitas. Tinjauan pedoman pengobatan Covid-19 yang dibuat pada awal pandemi menunjukkan bahwa klorokuin atau hidroksikloroquine direkomendasikan di Cina, Prancis, Italia, Belanda, dan Korea Selatan. ³⁷Di Amerika Serikat, penggunaan chloroquine dan hydroxychloroquine diizinkan pada pasien rawat inap tertentu di bawah Emergency Use Authorization (EUA) dari Food and Drug Administration (FDA). Sebuah studi kohort retrospektif yang melibatkan 1.376 pasien dengan Covid-19 yang dirawat di rumah sakit di New York City pada Maret dan April 2020 menunjukkan bahwa 59% pasien menerima hydroxychloroquine. ^22,38 Sejak hasil awal kami dipublikasikan pada 5 Juni 2020, FDA telah mencabut EUA untuk chloroquine dan hydroxychloroquine, ³⁹dan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dan National Institutes of Health telah menghentikan uji coba penggunaannya pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan alasan kurangnya manfaat. WHO telah merilis hasil awal dari uji coba SOLIDARITAS tentang efektivitas hydroxychloroquine pada pasien Covid-19 yang dirawat di rumah sakit yang konsisten dengan hasil dari uji coba RECOVERY. ⁴⁰