DESAIN DAN PENGAWASAN UJI COBA
Uji coba RECOVERY adalah uji coba platform yang diprakarsai oleh peneliti untuk mengevaluasi efek pengobatan potensial pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19. Uji coba dilakukan di 176 rumah sakit di Inggris Raya. (Detail disediakan di Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.) Para peneliti dibantu oleh National Institute for Health Research Clinical Research Network, dan uji coba dikoordinasikan oleh Nuffield Department of Population Health di University of Oxford, uji coba sponsor. Meskipun pasien tidak lagi terdaftar dalam kelompok hydroxychloroquine, deksametason, dan lopinavir-ritonavir, uji coba terus mempelajari efek azitromisin, tocilizumab, plasma penyembuhan, dan REGN-COV2 (kombinasi dua antibodi monoklonal yang diarahkan terhadap SARS- CoV-2 lonjakan protein). Perawatan lain mungkin dipelajari di masa depan. Hydroxychloroquine yang digunakan dalam fase percobaan ini dipasok oleh UK National Health Service (NHS).
Pasien yang dirawat di rumah sakit memenuhi syarat untuk uji coba jika mereka memiliki infeksi SARS-CoV-2 yang dicurigai secara klinis atau dikonfirmasi laboratorium dan tidak ada riwayat medis yang mungkin, menurut pendapat dokter yang hadir, menempatkan pasien pada risiko yang substansial jika mereka berpartisipasi dalam percobaan. Awalnya, rekrutmen dibatasi untuk pasien yang berusia minimal 18 tahun, tetapi batas usia tersebut telah dihapus mulai 9 Mei 2020.
Persetujuan tertulis diperoleh dari semua pasien atau dari perwakilan hukum jika mereka terlalu tidak sehat atau tidak dapat memberikan persetujuan. Uji coba tersebut dilakukan sesuai dengan pedoman Praktik Klinis yang Baik dari Konferensi Internasional tentang Harmonisasi dan telah disetujui oleh Badan Pengatur Produk Obat dan Kesehatan Inggris (MHRA) dan Komite Etika Penelitian Cambridge Timur. The protokol dengan rencana analisis statistik yang tersedia di NEJM.org, dengan informasi tambahan dalam Lampiran Tambahan dan di situs sidang di www.recoverytrial.net. terbuka di tab baru.
Versi awal naskah dirancang oleh penulis pertama dan terakhir, dikembangkan oleh komite penulis, dan disetujui oleh semua anggota komite pengarah sidang. Pemberi dana tidak memiliki peran dalam analisis data, dalam persiapan atau persetujuan naskah, atau dalam keputusan untuk menyerahkan naskah untuk diterbitkan. Anggota pertama dan terakhir dari komite penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan untuk kebenaran uji coba protokol dan rencana analisis statistik.
PENGACAKAN DAN PERAWATAN
Kami mengumpulkan data dasar menggunakan formulir laporan kasus berbasis web yang mencakup data demografis, tingkat dukungan pernafasan, penyakit utama yang muncul bersamaan, kesesuaian pengobatan percobaan untuk pasien tertentu, dan ketersediaan pengobatan di lokasi percobaan. Menggunakan metode pengacakan tak terstratifikasi berbasis web dengan penyembunyian kelompok percobaan, kami menugaskan pasien untuk menerima baik standar perawatan biasa atau standar perawatan biasa ditambah hydroxychloroquine atau salah satu perawatan lain yang tersedia yang sedang dievaluasi. Jumlah pasien yang ditugaskan untuk menerima perawatan biasa adalah dua kali jumlah yang ditugaskan untuk salah satu perawatan aktif yang pasien memenuhi syarat (misalnya, rasio 2: 1 mendukung perawatan biasa jika pasien memenuhi syarat untuk hanya satu perawatan kelompok perlakuan aktif, 2: 1:
Untuk beberapa pasien, hydroxychloroquine tidak tersedia di rumah sakit pada saat pendaftaran atau dianggap oleh dokter pelaksana sebagai indikasi pasti atau kontraindikasi pasti. Pasien dengan interval QT terkoreksi berkepanjangan pada elektrokardiografi tidak memenuhi syarat untuk menerima hydroxychloroquine. (Pemberian bersamaan dengan obat-obatan yang memperpanjang interval QT bukanlah kontraindikasi absolut, tetapi dokter yang hadir disarankan untuk memeriksa interval QT dengan melakukan elektrokardiografi.) Pasien-pasien ini dikeluarkan dari entri dalam perbandingan acak antara hydroxychloroquine dan perawatan biasa.
Pada kelompok hydroxychloroquine, pasien menerima hydroxychloroquine sulfate (dalam bentuk tablet 200 mg yang mengandung setara 155 mg basa) dalam dosis pemuatan empat tablet (dosis total, 800 mg) pada awal dan pada 6 jam, yang mana diikuti dengan dua tablet (dosis total, 400 mg) dimulai pada 12 jam setelah dosis awal dan kemudian setiap 12 jam selama 9 hari berikutnya atau sampai keluar, mana saja yang terjadi lebih awal (lihat Lampiran Tambahan ). 15 Perawatan yang diberikan ditentukan oleh dokter yang merawat. Para pasien dan anggota staf uji coba lokal mengetahui kelompok uji coba yang ditugaskan.
PROSEDUR
A single online follow-up form was to be completed by the local trial staff members when each trial patient was discharged, at 28 days after randomization, or at the time of death, whichever occurred first. Information was recorded regarding the adherence to the assigned treatment, receipt of other treatments for Covid-19, duration of admission, receipt of respiratory support (with duration and type), receipt of renal dialysis or hemofiltration, and vital status (including cause of death). Starting on May 12, 2020, extra information was recorded on the occurrence of new major cardiac arrhythmia. In addition, we obtained routine health care and registry data that included information on vital status (with date and cause of death) and discharge from the hospital.
OUTCOME MEASURES
Hasil utama adalah semua penyebab kematian dalam 28 hari setelah pengacakan; analisis lebih lanjut ditentukan pada 6 bulan. Hasil sekunder adalah waktu sampai keluar dari rumah sakit dan gabungan dari inisiasi ventilasi mekanis invasif termasuk oksigenasi membran ekstrakorporeal atau kematian di antara pasien yang tidak menerima ventilasi mekanis invasif pada saat pengacakan. Keputusan untuk memulai ventilasi mekanis invasif dibuat oleh dokter yang hadir, yang diinformasikan oleh bimbingan dari NHS Inggris dan National Institute for Health and Care Excellence. Hasil klinis tambahan termasuk kematian penyebab spesifik (yang dicatat pada semua pasien) dan aritmia jantung mayor (yang dicatat dalam subkelompok pasien).
ANALISIS STATISTIK
Untuk hasil utama dari mortalitas 28 hari, kami menggunakan statistik log-rank yang diamati-minus-ekspektasi dan variansinya untuk menguji hipotesis nol dari kurva kelangsungan hidup yang sama dan untuk menghitung estimasi satu langkah dari rasio tingkat kematian rata-rata di perbandingan antara kelompok hydroxychloroquine dan kelompok perawatan biasa. Kurva kelangsungan hidup Kaplan-Meier dibangun untuk menunjukkan kematian kumulatif selama periode 28 hari. Metode yang sama digunakan untuk menganalisis waktu sampai keluar rumah sakit, dengan penyensoran data pada hari ke 29 untuk pasien yang meninggal di rumah sakit. Kami menggunakan perkiraan Kaplan-Meier untuk menghitung waktu median sampai keluar dari rumah sakit. Untuk hasil sekunder komposit yang ditentukan sebelumnya dari ventilasi mekanis invasif atau kematian dalam 28 hari (di antara pasien yang belum menerima ventilasi mekanis invasif secara acak), tanggal yang tepat untuk memulai ventilasi mekanis invasif tidak tersedia, sehingga rasio risikonya diperkirakan sebagai gantinya. Perkiraan perbedaan antara kelompok dalam risiko absolut juga dihitung.
Semua analisis dilakukan sesuai dengan prinsip niat untuk mengobati. Analisis yang telah ditentukan sebelumnya dari hasil utama dilakukan dalam enam subkelompok, seperti yang didefinisikan oleh karakteristik pada pengacakan: usia, jenis kelamin, ras, tingkat dukungan pernapasan, hari sejak onset gejala, dan prediksi risiko kematian 28 hari. (Detail disediakan di Lampiran Tambahan .)
Perkiraan tingkat dan rasio risiko ditampilkan dengan interval kepercayaan 95% tanpa penyesuaian untuk beberapa pengujian. Nilai P untuk penilaian hasil utama adalah dua sisi. Basis data lengkap disimpan oleh tim uji coba, yang mengumpulkan data dari situs uji coba dan melakukan analisis, di Departemen Kesehatan Populasi Nuffield di Universitas Oxford.
Komite pemantau data independen diminta untuk meninjau analisis data uji coba yang tidak buta dan informasi lain yang dianggap relevan dengan interval sekitar 2 minggu. Komite kemudian ditugaskan untuk menentukan apakah perbandingan acak dalam uji coba memberikan bukti sehubungan dengan kematian yang cukup kuat (dengan kisaran ketidakpastian di sekitar hasil yang cukup sempit) untuk mempengaruhi strategi pengobatan nasional dan global. Dalam keadaan seperti itu, panitia akan menginformasikan kepada anggota panitia pengarah, yang akan membuat hasilnya tersedia untuk umum dan mengubah persidangan sesuai dengan itu. Kecuali itu terjadi, panitia pengarah, penyidik,
Pada tanggal 4 Juni 2020, sebagai tanggapan atas permintaan dari MHRA, komite pemantau data independen melakukan peninjauan data dan merekomendasikan agar kepala penyidik meninjau data tidak buta untuk kelompok hidroksikloroquine. Kepala peneliti dan anggota komite pengarah menyimpulkan bahwa data tersebut tidak menunjukkan efek menguntungkan dari hydroxychloroquine pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19. Oleh karena itu, pendaftaran pasien dalam kelompok hydroxychloroquine ditutup pada tanggal 5 Juni 2020, dan hasil awal untuk hasil primer diumumkan. Para peneliti disarankan bahwa setiap pasien yang menerima hydroxychloroquine sebagai bagian dari percobaan harus menghentikan pengobatan.
I’m also commenting to let you be aware of of the cool discovery my child encountered checking your blog. She came to understand a wide variety of details, most notably how it is like to have a marvelous coaching heart to get folks easily fully grasp a variety of complicated matters. You actually did more than my desires. I appreciate you for delivering such great, dependable, edifying and also cool guidance on that topic to Evelyn.